化学安全性评估:新兴测试方法的潜在好处

珍妮弗·麦克帕特兰(Jennifer McPartland)博士,是一名健康科学家。

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这是有关联邦机构正在探索的新方法的系列博客文章中的第三篇,以改进对化学品进行安全性评估的方式。以前的帖子主要关注这些工作所依据的科学原理。这篇文章将从科学基础上暂停讨论这些更新颖的方法所带来的一些机会,而后续的文章将解决它们的一些局限性和尚存的挑战。 (不过,请放心,我很快会按照承诺重新使用计算机模拟的器官。)  

新方法的基石是高通量(HT)化学测试工具,该工具位于EPA的项目中 ToxCast (看到 较早的帖子)。以下是HT工具提供的优于传统化学评估范例的一些潜在优势:

  • 速度 。常规的毒理学测试方法通常涉及给动物添加某种感兴趣的化学药品,并在一段时间后(从几天到几个月到几年不等)进行给药,以查看是否已经产生了不良结果,例如肿瘤。在这里,科学家正在观察化学物质干扰一种或多种适当功能的下游后果。 生物途径。相比之下,HT方法主要着眼于``捕捉''危险的早期指标:路径本身的扰动,而不是该扰动的最终结果。这需要更少的时间:不仅效果更快,而且通常可以在比整个动物小的东西中观察到,例如在细胞培养甚至是细胞成分的溶液中。
    这也意味着许多化学药品可以同时通过一系列HT分析。确实,可以在数百种测定法中分析成千上万种化学药品,而所需的时间却远远少于检测实验动物不良结局所需的时间。鉴于大量 积压很少或没有安全数据的化学品,HT工具的速度可能非常有价值,至少在按潜在关注程度筛选和优先排序化学品方面。
  • 人类相关性。由于与人类测试相关的道德问题,以及我们寿命长的简单事实,传统的毒理学方法使用实验室动物来评估化学物质可能对人类造成的毒性。根据国家科学院的开创性报告 “ 21世纪的毒性测试 ST 世纪:愿景与战略,” 使用此类动物“模型”是可能的,因为一般而言,人类生物学与测试动物相似。尽管动物研究已成为预测化学品可能对人类造成危害的重要且有用的工具,但仍需要从动物数据到估计人类风险的某种程度上的推断。在某些情况下,某种化学物质会产生毒性 在实验动物和人类之间共享。例如, 沙利度胺 对人的胎儿有毒,但大鼠对其作用有抵抗力。
    环保局的ToxCast HT分析方法除了使用动物细胞外,还使用在培养物中生长的人类细胞。这意味着人们有更大的信心相信在整个人体内都可能发生在人类细胞中观察到的效应。此外,这可能会降低跨物种“假阴性”的可能性,也就是说,由于在给定测试中选择的实验动物中不会发生这种情况,而会在人类中发生这种情况,因此会错过某种效果,或者相反“假阳性”,即在动物模型中看到某种由于某种原因不会在人体内发生的效果。 (请注意,在HT分析中,由于完全不同的原因可能会产生假阴性或假阳性。但这是对未来博客文章的讨论。)
  • 多种细胞类型和生命阶段。  除了通常在人体细胞上进行测试所带来的优势外,HT方法还可以通过在不同细胞类型(例如肝细胞,肾细胞等)上测试化学物质来寻找不同种类的毒性。这可以揭示化学物质破坏仅在某些器官中发生的过程的能力。一些HT分析甚至使用 细胞类型的组合  直接从人体组织中提取,以模拟以下类型的细胞的反应及其之间的相互作用 参与人体对特定疾病或病症的反应 ( 例如。, 哮喘)。
    特别令人兴奋 潜在 HT测试的应用是评估化学成分对包括胎儿发育在内的生命早期阶段的影响。例如, 德州-印第安纳州虚拟STAR中心 正在使用鼠标 胚胎干细胞 确定 化学物质如何影响胎儿早期发育的关键生物学途径。尽管此类研究仍处于早期阶段(无双关语),但使用HT测试有效筛查化学药品对发育毒性的潜力将大大加强化学安全性评估。
  • 曝光相关性。  通常在高剂量浓度下对实验动物进行化学测试,以确保如果引起不良影响,则可以在相对短的时间内在相对少数的动物中检测到。这些集中度通常比人们实际经历的要高得多。然后使用方法将这种高剂量暴露的数据外推至更低的浓度,以更代表“真实世界”的暴露。从高剂量到低剂量的推断过程一直存在争议。例如,在高剂量下看到的效果仅仅是高剂量下的假象,还是在低剂量下仍然可以看到的真实效果? HT方法的优点是可以直接测试多种剂量,包括低剂量,并且可以在足够的样品中获得统计学上有意义的结果。这种能力还可以帮助解决有关化学品在低剂量下引起的影响与在高剂量下引起的不同影响有关的争议。
  • 评估混合物。我们不会生活在一次暴露于化学物质的泡沫中。相反,我们在相同的时间段内暴露于多种化学物质,且持续时间重叠。  人体生物监测数据 揭示人体中数百种化学物质的存在 胎儿期 到成年。将在单独的实验室测试中针对单个化学物质生成的危害数据放入多次同时暴露的现实世界中,这是一个挑战。此外,在传统测试中测试所有各种化学组合物将需要更多的实验动物,并且非常耗时且昂贵。高通量分析提供了一种以多种剂量测试大量化学混合物并在多个时间点寻找效果的方法。
  • 绿色化学。  HT方法也进入绿色化学应用。高通量技术有望为更安全的化学品,选择,设计和工程提供信息。这些测定法可能会在早期研究,设计和开发阶段标记出对新化学品潜在的毒性关注。实际上,ToxCast和相关程序中使用的许多HT技术都源自 制药业,已在药物发现中使用多年,以筛选出无效或显示出危险迹象的候选药物,并推动进一步评估和开发具有市场认可潜力的药物。已经在努力将HT工具整合到绿色化学设计中。一种 今年三月举行的研讨会,将专家科学家召集在一起,讨论了一种更安全的化学设计新范例,该范例部分依赖于HT和其他计算技术。
  • 危机情况。  在危急情况下,在使用某种化学物质或混合物之前评估时间有限,我们也许可以依靠快速的高通量测试来做出更明智的决定。但是,即使在这种情况下,也应注意清楚地传达与这些决策和通知它们的数据相关的任何局限性和不确定性。例如,EPA使用其某些ToxCast分析方法来检查 用于清除BP溢油的分散剂的潜在内分泌干扰作用。考虑到局势的危机状态(并撇开了测试的事实 已经使用了数百万加仑的分散剂,这是为什么在此之前还没有进行更彻底的测试的问题),此信息很有帮助。然而,法国电力公司表示关注(见 这里 这里 )关于以有效排除这些化学物质的方式进行此类测定的结果的不良沟通 任何 尽管现有检测方法存在重大局限性,但破坏内分泌的活性(更不用说其他作用)了。这里的重要教训是,在任何情况下或其他情况下,都不应给予新技术超出其实际能力的明确荣誉。

这使我们到这篇文章的结尾,对本系列的下一篇文章有​​了很好的认识。 HT方法的许多潜在好处诱人,并且肯定会为联邦机构为使之付诸实践而付出的巨大努力和资源提供充分的理由。但是,从目前在HT和其他尖端工具方面的研发活动,到在决策,监管或其他方面全力以赴地使用它们,我们仍然有一条路要走。

在下一篇文章中,我将探讨这些方法带来的许多挑战,如果这些方法要成为理想的化学测试未来的基础,则必须克服这些挑战。

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3 评论

  1. 约瑟夫古斯
    发表于2011年5月12日,下午12:02 | 固定链接

    这是对新测试方法的好处的出色汇编和分析。我希望在您的下一篇文章中,您将解决这些方法与定义(或在新法律中将定义)EPA的法律测试之间的联系’管制化学品的权力。在当前的情况下“unreasonable risk”例如,对于TSCA第6节的测试,问题在于这些新方法的结果是否将为EPA提供足够的证据来承担该举证责任以进行监管。 (当然,这里的一个问题是,这些新发展的测试数据与实际的人为或环境损害的可能性之间的科学确定的因果关系。)我潜伏着一种恐惧,即业界普遍似乎支持这些方法,而不仅仅是因为它们便宜,但也因为它们不支持监管行动,这是因为在HPV计划下生成的SIDS数据集不足以支持TSCA下对HPV化学品的监管。化学品政策改革的倡导者必须确保对新法律的法律检验,例如参议员劳滕贝格’的《更安全的化学品法》将使EPA能够对无数据,无市场要求的测试数据采取实际行动。如果我们不这样做’因此,社会将继续处于与TSCA强加给我们的同样的逻辑瘫痪之中。

  2. 发表于2011年5月12日,下午3:38 | 固定链接

    谢谢乔的体贴评论。您已经提出了一个重要的问题,即更新方法是否或何时会为任何监管决策提供依据。在许多从事不断发展的化学测试工作的人的脑海中,这是一个数百万美元的问题(从字面上看)。我希望谈谈您在下一篇文章中提出的关注的几个方面。敬请关注!

  3. Pasky Pascual
    发表于2011年5月18日,上午7:17 | 固定链接

    同上一条评论:您’我们在汇编有关这些新兴技术进行风险评估的信息方面做得非常出色。我也很欣赏并且非常同意有关将研究与法规决策联系起来的担忧。它 ’我和一些同事现在正在解决这个问题,非常期待您的下一篇文章。

    干杯!