你到底是什么我们的微生物组如何介导化学暴露

艾莉森·特雷西(Allison Tracy)是化学品政策研究员。 理查德·丹尼森(Richard Denison)博士,是资深科学家。

几千年来,人们一直在思考“我是谁?”这个问题。但是,更根本的问题呢? 什么 我是吗?人体由构成我们的组织和器官的约10万亿个细胞组成。但是您是否知道人类的肠道是微生物的家园,微生物的含量是人类的10倍,也就是说 100万亿 - 细胞?而且,尽管人类基因组包含大约23,000个基因, 人体肠道微生物中的300万个基因?显然,这使事情变得复杂。可以说这意味着我们可以被认为是比人类更多的微生物!

这些数字应该使我们意识到所谓的“微生物组”的重要性。新科学揭示了微生物组的核心功能,即我们所接触的外部因素与这些影响之间的介导作用。例如,最近的研究表明,当化学物质通过胃肠道时,它们的生物利用度(即它们被人体吸收的难易程度)及其毒性发生重大变化。对微生物组作用的认识正在从根本上改变毒理学的研究领域。  

微生物组的作用是多样而强大的,以至于NIH创造了 人类微生物组计划。美国国家科学院的一个致力于新兴环境卫生决策的委员会组织了一个有趣的活动 为期两天的主题研讨会 在四月份。  该讲习班的一名发言人约翰·霍普金斯大学的Ellen Silbergeld很好地总结了微生物组以多种方式影响我们所接触的外部因素并受其影响:

  • 生态系统微生物群介导命运和环境毒物的运输
  • 宿主微生物群参与代谢和毒物动力学
  • 生态系统和宿主微生物群是环境有毒物质(抗微生物剂作为环境污染物)的目标
  • 微生物之间的水平基因转移对环境毒物有响应(抗性基因是环境污染物)
  • 宿主微生物群参与急性和慢性疾病

当然,我们肠道中的生物也会发挥更多作用 平凡而又关键的功能 例如消化食物,驱除有害病原体,支持免疫系统并生产我们赖以生存和成长的化合物。

在这篇文章中,我们将回顾一些有趣的工作发现 由Tom Van de Wiele在最近的NAS研讨会上发表 根特大学。他的实验室对化学代谢的研究揭示了微生物组的转化能力及其对化学毒理学和风险评估的影响。

此类研究的一项重要发现 是微生物群的数量和组成 更改 沿着人类胃肠道的长度,从胃到小肠再到结肠,这是不同的。

我们将在这里研究微生物组对三种化学污染物的影响:多环芳烃(PAH),砷和汞。

微生物组可以将多环芳烃转化为具有雌激素活性的化学物质

多环芳烃(PAHs)是一类化学品,人们会通过许多途径接触到这些化学品,包括受污染的土壤和食物,汽车尾气,木炭煮的肉,甚至还有从附近用煤焦油沥青密封的停车场进入房屋的灰尘(请参阅我们的 最近的博客文章 在这些的最后)。

当PAHs通过胃肠道时,可能会通过肠壁吸收,随后被吸收 人体细胞代谢产生的化合物可能导致某些形式的癌症。但是现在进入微生物组。

A 2005年研究 由Van de Wiele等人撰写。建立了微生物组与PAHs相互作用可导致雌激素作用的机制。雌激素是控制女性发育和功能的多种基因表达的激素,而且, 是的,男性 –生殖系统。

PAH化合物在结构上与雌激素不十分相似,在进入肠道之前也没有雌激素活性。但是,它们通过肠道微生物的新陈代谢会产生新的化合物。使用 体外 Van de Wiele等人的系统重现了沿着人类胃肠道长度发生的消化过程。能够产生和检测这些类似雌激素的PAH代谢产物。他们的系统排除了人类细胞产生的酶,这些酶具有自己的代谢作用,可能会掩盖微生物组的作用。

这些研究人员发现,消化产物来自结肠的结肠部分。 体外 系统含有结构上类似于雌激素并具有雌激素活性的PAH代谢物。这些代谢物出现在结肠消化物中-但 在胃或小肠切片中产生的消化产物中,或在缺乏结肠微生物群的对照实验中也是如此。这些结果表明,仅存在于结肠微生物组中的某些物质是从摄入的PAHs中产生具有雌激素活性的化合物的关键因素。

微生物组对PAH雌激素活性的激活作用表明,忽略人类微生物组的风险评估不能准确地表征风险。

在受PAH污染的土壤的类似测试中,还发现了与结肠微生物组相互作用后具有雌激素活性的代谢物,其水平与纯P​​AH所观察到的水平相当。因此,PAHs与土壤的结合似乎并未减少PAHs的活化程度。暴露于土壤对那些玩泥巴并可能会摄取的孩子尤其重要。

虽然似乎大多数与土壤结合的PAHs可能在到达结肠之前就已从土壤中释放出来,但Van de Wiele的研究表明,受PAH污染的土壤的结肠消化物中的雌激素活性水平要高出一个数量级。在胃和小肠中消化。

微生物组中的砷代谢:好的,坏的和未知的

人类接触砷的最常见途径是摄入被污染的水或土壤。科学家曾经认为砷代谢是排毒步骤,被认为是无机砷甲基化的结果(添加了甲基)。  最近的研究 表明,微生物组中导致甲基化的新陈代谢使其毒性比摄入时更高。

在一个 2010年研究,Van de Wiele等。用他们的 体外 使用纯无机砷和各种被砷污染的土壤样品,通过消化模拟来确定人类结肠中的微生物组如何影响砷代谢。人类微生物区系的使用是对以往使用动物模型进行的砷代谢物研究的新突破。

Van de Wiele等。发现微生物组会改变砷的形态(化学形式),无论是从无机砷还是被砷污染的土壤样品开始。如预期的那样,通过微生物组会导致甲基化,但也会发生硫醇化(添加巯基)。甲基化和硫醇化是可以改变生物活性的化学结构的两个重要修饰。在这种情况下,微生物组显示出甲基,硫醇化的高毒性三价形式的砷。

Diaz-Bone和Van de Wiele的评论文章 注意到相对于从肠道吸收后的肝脏,除非砷被摄入土壤或食物基质中,否则微生物组在砷甲基化中的作用很小。在这种情况下,较低的生物利用度可使微生物组与砷更多地相互作用。相反,微生物组对砷代谢过程中的硫醇化具有重要影响,这使砷具有细胞毒性和基因毒性。与紧密相关的非硫醇化化合物相比,某些硫醇化砷还具有更高的生物利用度和更高的毒性。尽管硫醇化在最近的研究中具有明显的重要性,但尚不清楚几种硫醇化的砷代谢物的毒物代谢动力学,包括Van de Wiele等人2010年研究中新描述的物种。

从这一切可以清楚地看出,微生物组可以改变化学形式,从而改变砷的生物利用度和毒性。我们需要更多地了解这些过程,以确定微生物组影响的性质和程度。风险评估需要考虑人类微生物组中发生的化学转化的影响。

微生物组中的汞代谢:工作中的另一把钳

微生物组和摄入的汞之间的相互作用,在 评论文章,进一步使新陈代谢对化学物质毒性的影响复杂化。  体外 研究 人类 老鼠 说明了肠道菌群使汞甲基化的潜力。汞的甲基化形式通常比无机形式具有更高的生物蓄积性。微生物群中的甲基化汞如何尚不完全清楚,但是 拟议机制 提示甲基化仅在某些条件下发生,因此通常不常见且缓慢。

值得注意的是 微生物组也可能导致 脱甲基 (去除甲基)。例如,微生物组可以使甲基汞脱甲基,甲基汞是在受污染的海鲜中发现的汞形式。研究表明,去甲基化促进了毒素的排泄。一种 对照研究 使用抗生素来抵消微生物组的影响,可以使小鼠体内甲基汞的半衰期从6天增加到100天。

与砷所见相反,在这种情况下,微生物组的代谢可能会产生生物利用度较低的化学形式的汞。

这些例子说明了微生物组代谢的复杂性,这可能导致加剧或降低其生物利用度和毒性。

毒理学的新领域:人的变异性和微生物组

微生物组的组成受几个因素影响。例如,微生物组随年龄而变化。  丽塔·普罗克特(Lita Proctor)的演讲 在最近的NAS研讨会上,新生儿回顾了婴儿如何从其最初的周围环境中获得初始肠道菌群,包括在通过阴道以及第一批抱住它们的人中。随着孩子的成长,微生物组会进一步发展和进化。  研究表明 断奶前的幼鼠不能像16-18天大时一样快地使甲基汞脱甲基,因此甲基汞会在它们的系统中保留更长的时间。也许这至少部分是由于其微生物群落的差异而造成的。一些研究还表明,老年人的微生物组再次发生变化。

微生物组还可能解释或促成在个体与不同亚人群之间观察到的化学暴露敏感性的可变性。一种 最近的博客文章 EDF健康科学家Jennifer McPartland讨论了新兴化学测试和风险评估范例中对个体差异的新认识。

除了遗传因素,年龄和性别的差异外,测试方法还应考虑肠道微生物群落差异所赋予的变异性。  Van de Wiele等。 请注意,构成微生物组的微生物种类(其中有1000多种)的变异性在评估砷代谢影响方面与遗传变异同等重要。

在风险评估的辩论中,个人和亚人群之间的差异已变得至关重要,因为它对以下问题有影响: 假定安全的化学接触阈值没有作用,是否合适?

对于大多数健康结果而言,传统毒理学对这一问题的回答是“是”,原因是有迹象表明,当我们低水平暴露于有毒化学物质时,人体有办法处理有毒化学物质。日益, 该假设受到质疑之所以如此,部分是因为整个人群的易感性差异可能很大,以至于即使在某些个人中可能存在一个安全阈值,也可以在人群水平上有效消除任何安全阈值。

这里描述的微生物组对PAHs,砷和汞代谢的影响的研究增加了其他证据,显示了人类的复杂性和可变性。好像我们需要更多的证据!

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