多样化是……精确化学测试的香料

雷切尔·谢弗(Rachel Shaffer) 是研究助理。  珍妮弗·麦克帕特兰(Jennifer McPartland)博士, 是健康科学家.

近年来,有关联邦政府新的化学测试计划的热议, ToxCast Tox21 (例如,请参阅 科学美国人纽约时报)。这些程序正在开发中 高通量(HT) 体外 测试 评估并最终预测化学物质的生物效应。与传统动物测试相对较慢的速度相反,ToxCast和Tox21使用复杂的机器人一次快速测试数千种化学药品。结果,他们持有 潜在 可以更有效地填补现有健康数据中的巨大空白,预测不良影响并阐明化学物质如何相互作用以及如何干扰我们的生物学。 (有关这些潜在利益的更多信息,请参见 第5节EDF的化学测试底漆 )。

然而,这些新方法必须应对的主要挑战之一是传统的基于动物的方法已经面临了数十年的挑战:实验室测试如何充分说明人口中高度的变异性?最新研究表明,至少可以将遗传多样性纳入新兴的HT的令人振奋的可能性 体外 方法。  

在现实世界中,个人对化学物质的敏感性是由多种因素介导的,例如我们的基因,我们的基因的表达(称为我们的 表观基因组),性别,年龄,既存健康状况等。但是,两者都没有 同质近交实验动物 ToxCast 和Tox21程序中通常使用的遗传相同的细胞系也无法充分捕获这些关键差异。  

许多科学家和风险评估者已经意识到了这一挑战, 文章 去年发表于 毒理学 (锁 (2012年)提出了一种通过在大量遗传上不同的细胞系上测试化学物质来解决此问题的尝试。研究人员发现,遗传上不同的细胞系实际上可以对相同的化学暴露做出不同的反应。他们的工作还说明了将这种多样性纳入HT的可行性 体外 化学测试。

在这项研究中,有81个不同的人 淋巴母细胞 品系(未成熟的细胞,后来会发展成成熟的白细胞,起源于骨髓)被暴露于240种化合物中,然后评估了两种不利影响: 细胞毒性 (对细胞的毒性)和 凋亡 (自我诱导的细胞死亡;换句话说,程序性细胞“自杀”)。一些化学物质在所有细胞系中均产生相同的细胞毒性和凋亡模式,而其他化学物质在任何细胞系中均无作用。然而,最有趣的是,某些化学物质在一组遗传上不同的细胞系中引起了不同程度的细胞毒性和细胞凋亡,这证明了遗传学对毒性的强大影响。在某些情况下,单一化学物质在某些细胞系中引起严重的细胞凋亡,在其他细胞系中导致低水平的细胞凋亡,而在另一组细胞系中没有细胞凋亡。

由于ToxCast和Tox21程序当前未将遗传多样的细胞整合到常规HT测试中,因此可能无法检测到上述差异。如果假设从单个细胞系获得的结果代表整个种群,或者如果没有明确指出缺乏多样性是对任何数据交流或使用的严重限制,则这尤其成问题。

此外,如果使用这些方法确定化学品的优先级或进行风险评估,那么可能更容易受到暴露的个人可能会受到不充分的保护。在风险评估的实践中通常使用不确定性因素来解释传统动物测试的局限性,包括高度近交实验动物之间缺乏遗传多样性。因此,如果HT测试方法仅利用少数细胞系,则可能需要类似的不确定因素。

但是我们可能不必求助于这种不确定因素。这项新研究不仅证明了考虑个体遗传差异的重要性, 体外 测试,还有其可行性。获得的结果通常是可重现的,并且与以前通过化学方法对相同化学品进行的HT毒性测试得出的结果一致。 国家毒理学计划。通过最近建立的这种一致性以及许多遗传上不同的人类细胞系的可用性 国际细胞储存库计划可能意味着遗传多样性可以在不久的将来整合到ToxCast和Tox21中。

然而,一如既往,问题和挑战依然存在。尽管我们显然需要将遗传多样性纳入毒性测试,但我们如何确定“足够”的多样性呢?我们每个人都是不同的,但我们不可能在每个化学测试中都代表每个人。那么,什么构成了人类遗传多样性的代表性样本呢?

另一个问题涉及在HT测试中应使用哪种类型的细胞。一些化学物质对特定的“目标器官”产生作用,而其他化学物质表现出更普遍的“系统性”毒性。在大多数情况下,要完全理解某种化学物质的潜在危害,对代表不同器官的各种细胞类型进行测试是很重要的,它们具有自己的潜在不利作用。我们在这篇文章中描述的研究使用了成淋巴细胞。如果改用肝或乳腺细胞,结果会有什么不同?我们应该如何决定要在测试中包括多少种细胞类型?

最后,如上所述,遗传多样性只是导致种群易感性变化的众多因素之一。我们还如何开始解决表观基因组,性别,年龄和原有健康状况方面的个体差异?我们是否应该像对传统动物测试得出的数据那样,将不确定性因素应用于HT数据?或者,我们是否可以尝试将多样性的这些其他维度直接纳入HT测试?

显然,要达到用于综合化学测试的最佳系统,我们还有很长的路要走。 ToxCast ,Tox21和其他EPA 计算毒理学(CompTox)程序,是构建此系统的重要步骤。但是,与所有测试方法一样, 挑战与局限. 科学家们正在继续探索新的测试技术可以更好地整合遗传多样性的方法 (例如, Zeise等人,2013年),但所有的利益相关者(包括那些代表可能更容易遭受化学暴露的亚人群的利益的来自公共利益团体的利益相关者)参与EPA新测试方法的开发和应用也至关重要。

有关EPA化学测试计划的其他信息,请访问以下EDF页面:

21中的化学测试 ST 世纪:入门

21中的化学测试 ST 世纪:网络研讨会系列

21中的化学测试 ST Century:其他资源

 

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2 评论

  1. 安德鲁·罗恩(Andrew Rowan)
    发表于2013年1月10日,下午3:59 | 固定链接

    以上发布说明了新的高通量方法为化学风险评估提供的优势。这些新的高通量技术可以使数据生成速度至少快一百万倍(根据我的粗略经验,“back-of-the-envelope”计算),而不是传统的动物测试方法。结果,新方法为这种大量新数据的生物信息学分析提供了巨大的机会,从而导致对毒性途径以及对人类和环境的潜在风险的理解迅速扩大。我们现在需要一种更协调的方法来利用这些新方法(和理解?),并确定我们应该如何每年花费大约200+百万美元,目前这笔钱目前在全球范围内用于开发和实施新的测试策略和风险评估系统以最有效的方式。

  2. 雷切尔·谢弗(Rachel Shaffer)
    发表于2013年1月11日,下午3:58 | 固定链接

    非常感谢您的评论,安德鲁。新的测试方法无疑为我们加深对化学物质如何影响我们的健康的理解提供了机会,同时也潜在地降低了成本和对实验动物的需求。但是,它们也带来了挑战,需要时间和精力来克服。我们不能’同意将需要更多的协作以促进有效和适当地开发和使用这些新方法。